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怎么看桂枝湯的“半日許令三服盡”


來源:技術中心 發布時間:2011/05/25

     《傷寒論》關于桂枝湯的給藥方案有如下論述:“若一服汗出病差,停后服,不必盡劑。若不汗,更服依前法。又不汗,后服小促其間,半日許令三服盡。”其意即在用桂枝湯解肌發表時,患者服一劑后,如汗出病愈,可不再服;如服后不發汗,可再服;如再服后仍未發汗,可縮短些時間繼續服,半天可連服三劑。這段描述是否有道理?我們就想,現代藥動學研究的首要目的就是為了用以設計和優化給藥方案,能否用化學藥物的藥動學方法來詮釋桂枝湯的傳統給藥方案。
       化學藥物的藥動學研究,在方法學上大體分為兩類:生物效應法和血藥濃度法。由于化學藥物絕大多數都為單一化合物,20世紀70至80年代,隨著檢測技術的發展提高和數學函數的應用,通過血藥濃度的經時變化形成諸多藥代參數,已比較成熟并成為主流方法。當時,我國也有不少學者用血藥濃度法測定了中藥一些化學單體的藥代參數,對中藥的藥動學研究起了推動作用。但用單一化合物的參數難以去設計和優化含有該成分的復方給藥方案。
        1985年,赫梅生教授把藥動學中多點動態測定原則與用動物死亡率測定蓄積性方法結合起來,提出估算藥物體存率和表觀半衰期的中藥及其復方藥動學的毒效法。同年,李耐三教授在Levy&Smolen等工作基礎上,以劑量一藥理效應曲線、時間-藥理效應曲線轉換成體內藥量-時程曲線、推算中藥藥動學參數的藥理法。20世紀80至90年代,中國中醫科學院的研究者引用了他們的方法探討了桂枝湯的表觀藥動學參數,同時以藥效動力學的參數作了比較。結果發現,3種方法所得的參數值相差較大。以指導給藥方案影響最主要的消除半衰期而論,以赫梅生的毒效法測得的為17.1小時;以李耐三的藥理法(包括解熱、發汗、抗炎、抑制腸蠕動亢進)測得的分別為1.34小時、1.59小時、1.02小時和1.79小時,即在1.02小時到1.79小時之間;中國中醫科學院的研究者藥效動力學測得的分別為2.96小時、2.62小時、2.76小時和5.87小時,即對解熱、發汗和抗炎的消除半衰期值很接近(在2.6小時到3小時之間),而對腸蠕動藥效的半衰期值則高出l倍。
       如何認識三種不同的方法獲得不同的結果?我們認為,毒效法的表觀半衰期值較另兩法的顯著為高,因它反映的是桂枝湯毒性組分的動力學過程,且又是腹腔給藥;而李耐三的表觀消除半衰期,理論上應是桂枝湯藥效物質在體內過程中的參數,屬藥動學參數(PK);而我們的則是藥效動力學參數,是PD。從設計理念上,李耐三的藥理法和我們的藥效法的同時檢測,似是PK一PD的結合。從二者的參數中能否推測:桂枝湯解熱和抑制腸蠕動的藥效物質在體內蓄積達高峰后,需要用相似的時間才出現藥效的高峰,而發汗、抗炎的藥效物質所呈現的藥效則較快;而藥效物質的消除要比藥效的消除時間快1倍。很可惜,由于桂枝湯解熱、抗炎等藥效物質尚在探討中,對它們及它們的活性單體也缺乏足夠的藥代資料,我們還沒有這方面的數據。
       已知藥代參數的藥物消除半衰期是確定給藥方案的重要參數,一般以消除半衰期的時長作為再次給藥的時間間隔。李耐三教授的方法估測所得的桂枝湯表觀消除半衰期和用藥效動力學方法估測所得藥效消除半衰期,何者能更好應用于給藥方案的制訂?為此,我們以解熱和抗炎為藥效作用指標,以這兩種消除半衰期時值作為重復給藥的間隔期,將一日總劑量等分成3次給予,在大鼠上作了比較實驗。雖然在實驗設計上尚有進一步提高的可能,但結果初步提示,表觀消除半衰期和藥效消除半衰期制訂的兩種給藥方案的藥效作用,均比總劑量一次投予的藥效作用為強,其中,以藥效消除半衰期制訂的給藥效果更強。聯系《傷寒論》對桂枝湯解肌發表的給藥可“半日許令三服盡”的描述,以表觀消除半衰期分3次給藥的時間間隔約為3小時(解熱作用)和2小時〔抗炎作用),以藥效消除半衰期分3次給藥的時間間隔約為6小時和5小時,兩者都在半日內,也以藥效消除半衰期設計的方案似更符合“半日許。
       本著古為今用的宗旨,提示我們在應用桂枝湯的改劑型新藥“桂枝顆粒”時,是否提示患者在治療風寒感冒時,也可參考服一袋桂枝顆粒后,如汗出病愈,可不再服;如服后不發汗,可再服一袋;如再服后仍未發汗,可縮短些時間繼續服一袋,半天可連服三袋。使桂枝顆粒最快發揮治療作用,解除感冒困擾。
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